В 2183 году человечество сталкивается с экзистенциальной угрозой. Раз в 50 000 лет в галактику прибывают Пожинатели, уничтожающие все формы жизни. Капитан Шепард получает задание найти древний артефакт цивилизации Протеан. Археологи обнаружили его на колонии Иден Прайм. Во время выполнения миссии на отряд Шепарда нападают Геты – раса разумных машин. В ходе путешествия по галактике капитан формирует команду из представителей различных рас. Вместе им предстоит противостоять надвигающейся инопланетной угрозе.